Ημερολόγιο Εκδηλώσεων

Περιγραφή:
ΠΟΛΥΤΕΧΝΕΙΟ ΚΡΗΤΗΣ Σχολή Ηλεκτρολόγων Μηχανικών και Μηχανικών Υπολογιστών Πρόγραμμα Μεταπτυχιακών Σπουδών ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗΣ ΔΙΑΤΡΙΒΗΣ ΣΤΥΛΙΑΝΟΥ ΣΦΑΚΙΑΝΑΚΗ με θέμα Εξερεύνηση βιοδεικτών στην Έρευνα του Καρκίνου με την ολοκλήρωση βιολογικής γνώσης και δεδομένων υψηλής απόδοσης Exploration of disease-specific biomarkers in Cancer Research by integrating biological knowledge and high throughput data Εξεταστική Επιτροπή Καθηγητής Μιχάλης Ζερβάκης (επιβλέπων) Ομότιμος Καθηγητής Σταύρος Χριστοδουλάκης (Σχολή ΗΜΜΥ, ΕΜΠ) Αναπληρωτής Καθηγητής Γεώργιος Καρυστινός (Σχολή ΗΜΜΥ, ΕΜΠ) Περίληψη Στην μετα-γονιδιωματική εποχή, τεχνολογίες υψηλής απόδοσης όπως οι συστοιχίες DNA παρέχουν τη μαζική ανάλυση του προφίλ έκφρασης χιλιάδων γονιδίων και έχουν γίνει ένα ισχυρό εργαλείο για την σύγχρονη επιστημονική έρευνα, ιδίως σε σχέση με την αντιμετώπιση των πολύπλοκων, πολύ-παραγοντικών ασθενειών όπως ο καρκίνος. Ο καρκίνος του μαστού είναι η πιο κοινή κακοήθεια στις γυναίκες σε όλο τον κόσμο και με το δεύτερο υψηλότερο ποσοστό θνησιμότητας. Σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού, η κύρια αιτία θανάτου δεν είναι ο πρωτογενής όγκος, αλλά οι μεταστάσεις του σε απομακρυσμένα όργανα. Προκειμένου να δημιουργηθεί μια μετάσταση, τα καρκινικά κύτταρα εισβάλουν στους γύρω ιστούς, εισέρχονται στην κυκλοφορία του αίματος, κατακρατούνται σε τριχοειδή αγγεία απομακρυσμένων οργάνων, εισβάλλουν στον ιστό του οργάνου και πολλαπλασιάζονται. Αυτά τα αποκαλούμενα Κυκλοφορούντα Καρκινικά Κύτταρα (ΚΚΚ) θεωρείται ότι παίζουν ένα σημαντικό ρόλο στη μετάσταση και η μελέτη τους αποκτά μεγάλη σημασία για την ανίχνευση του καρκίνου και της μετάστασης σε ένα πρώιμο στάδιο. Τα τελευταία χρόνια, ένας αριθμός τεχνικών έχουν αναπτυχθεί για την απομόνωση των ΚΚΚ αλλά οι ερευνητικές προσπάθειες αντιμετωπίζουν πολλές προκλήσεις, όπως είναι η σπανιότητα των ΚΚΚ στο αίμα των ασθενών. Οι μέθοδοι ανίχνευσης βασίζονται συνήθως στις φυσικές ιδιότητες των ΚΚΚ (π.χ. διήθηση με βάση το μέγεθος), ή με τη χρήση ειδικών αντισωμάτων που μπορούν να αναγνωρίζουν συγκεκριμένους καρκινικούς δείκτες. Μια εναλλακτική, ενδιαφέρουσα προσέγγιση είναι η χρήση στατιστικών και υπολογιστικών τεχνικών με στόχο να προσδιοριστούν οι διαφορές και οι ομοιότητες μεταξύ των δειγμάτων αίματος και ιστών ασθενών με καρκίνο και υγιών ατόμων. Όποιες ανακαλύψεις σε αυτή την προσπάθεια μπορούν να δώσουν απαντήσεις για το μοριακό χαρακτηρισμό του μεταστατικού καρκίνου του μαστού και την παρουσία των ΚΚΚ. Για να έχουμε μια στατιστικά ορθή γονιδιωματική ταξινόμηση των ιστών και του αίματος των ασθενών με καρκίνο του μαστού, έχουμε σχεδιάσει μια προσέγγιση ολοκλήρωσης των δεδομένων. Μια μεγάλη συλλογή από δημόσια διαθέσιμα σύνολα δεδομένων γονιδιακής έκφρασης έχει συγκεντρωθεί και τα δεδομένα αυτά έχουν προσεκτικά συγχωνευθεί προκειμένου να ξεπεραστούν τεχνικές διαφοροποιήσεις που σχετίζονται με την πλατφόρμα που χρησιμοποιείται ανά μελέτη ή άλλες διαφορές. Αυτή η διαδικασία ολοκλήρωσης και συγχώνευσης των δεδομένων ακολουθείται στη συνέχεια από έναν αριθμό στατιστικών συγκρίσεων μεταξύ των διαφόρων σημείων προέλευσης (αίμα ή ιστού) ή την κατάσταση ασθένειας (καρκινικοί ή υγιείς ασθενείς) των δειγμάτων προκειμένου να εξαχθεί ένα σύνολο δυνάμει "βιολογικών δεικτών" για κάθε περίπτωση. Αυτοί οι βιοδείκτες είναι γονίδια που εμφανίζουν διαφορετική συμπεριφορά (π.χ. υπερ-έκφραση) στις προαναφερθείσες συγκρίσεις, αλλά προκειμένου να αυξηθεί η ευαισθησία τα σύνολα των γονιδίων με διακριτική έκφραση διασταυρώνονται και ένα κοινό υποσύνολο ταυτοποιείται. Το μοναδικό σύνολο των γονιδίων που προκύπτει σχετίζεται προσεκτικά με πηγές της βιολογικής γνώσης, όπως τα βιολογικά δίκτυα, και υποβάλλεται σε νέες αλγοριθμικές διαδικασίες, έτσι ώστε να καθοριστεί η βιολογική βάση των βιοδεικτών και να εντοπιστούν περαιτέρω χαρακτηριστικά (γονίδια) για την εποπτευόμενη (supervised) και μη επιβλεπόμενη (unsupervised) ταξινόμηση των ασθενών με καρκίνο του μαστού. Abstract In the post-genome era high throughput technologies like DNA arrays provide the massive expression profiling of thousands of genes and have become a powerful tool for the state of the art scientific research especially in relation to the treatment of complex, multifactorial diseases such as cancer. Breast cancer is widely known as the most common malignancy in women worldwide and the presents the second highest mortality rate. In breast cancer patients, it is not the primary tumour, but its metastases at distant sites that are the main cause of death. To establish a metastasis, tumour cells have to invade their surrounding host tissue, enter the circulatory blood stream, arrest in capillary beds of distant organs, invade the host tissue and proliferate. These so-called circulating tumor cells (CTCs) are now considered to play a key role in metastasis and their study and characterization is becoming pivotal for the detection of cancer and metastasis at an early stage. During the recent couple of years, a number of techniques have been developed for the isolation of CTCs but the research efforts encounter many challenges such as the scarcity of CTCs in the patients’ blood. The CTC detection methods are usually based on the physical properties of CTCs (e.g. filtration based on size), or by using specific antibodies able to recognize specific tumor markers. An alternative, interesting approach is to follow a data-driven methodology that through the use of statistics and computational techniques aims to identify differences and similarities between the blood and tissue samples of cancer patients and healthy populations. Potential discoveries in this endeavor can provide answers for the molecular characterization of metastatic breast cancer and the presence of CTCs. In order to proceed to a statistically sound genomic classification of tissue and blood of breast cancer patients a data integration approach has been designed. A large compendium of publicly available gene expression data sets has been brought together and carefully merged in order to overcome study specific biases or platform related technical variations. This integration methodology is then followed by a number of statistical comparisons between the different in origin (blood or tissue) or in disease status (cancerous or healthy) samples in order to reveal potential “biomarkers” for each case. These biomarkers are genes that exhibit different behavior (e.g. over-expression) in the aforementioned comparisons but in order to increase the sensitivity the sets of discriminating genes are intersected and a common subset is identified. The unique set of genes derived is then related to well curated sources of biological knowledge, such as biological networks, and subjected to novel algorithmic procedures so as to establish the underlying biological foundation and to further elicit features (genes) for the supervised and unsupervised classification of breast cancer patients.